Randomiseren

Auteur	dr. J.M. Binnekade
Co-Auteur	dr. ir. N. van Geloven
auteurschap op deze site

Randomisatie is een techniek waarmee proefpersonen op basis van toeval (loting) worden toegewezen aan de interventie of controle groep van een experimenteel onderzoek.

Wat is randomiseren?

Een randomized controlled trial (RCT) is de gouden standaard voor het evalueren van interventies in de gezondheidszorg. De idee van het studiedesign is dat proefpersonen op basis van toeval (at random) worden toegewezen aan een van de studiearmen. Het beoogde resultaat is een gelijke verdeling van de eigenschappen van bekende en onbekende prognostische factoren over de studiearmen. Na randomisatie verwacht je dat het effect van het natuurlijk beloop, placebo effecten, confounders en meetfouten in beide groepen tegen elkaar wegvallen. Hierdoor meet je uiteindelijk alleen het “netto” effect van de interventie als verschil tussen de interventie en de controle groep.

Wanneer randomiseren?

In experimenteel onderzoek waarbij twee of meer groepen worden vergeleken en waarin de onderzoeker de interventie kan manipuleren en op deze wijze invloed zou kunnen hebben op de toewijzing van de interventie of op de behandeling van de proefpersonen.

Waarom randomiseren?

Er zijn drie redenen om te randomiseren:

1. Idealiter bestaat het verschil tussen de armen van een studie alleen uit het effect van de therapie, de interventie. Door te randomiseren worden alle andere factoren die het therapie effect kunnen beïnvloeden door het toeval verdeeld over de beide groepen. Dit zorgt ervoor dat het effect van bekende en onbekende (prognostische) factoren at random wordt verdeeld over beide studiearmen.
2. Randomisatie helpt bij het blinderen van de interventie voor de behandelaars en de proefpersonen. Het voorkomt dat er patronen van patiëntreacties herkend worden waardoor de toewijzing aan een van de studiearmen bekend wordt aan de behandelaar.
3. Randomisatie levert groepen op die een willekeurige steekproef zijn van de onderzoekspopulatie waarmee aan een voorwaarde wordt voldaan voor het toepassen van de standaard statistische testen die gebaseerd zijn op kanstheorie.

Wat doet randomisatie niet?

Randomisatie is geen garantie dat prognostische factoren ook werkelijk gelijk verdeeld worden tussen studiegroepen, het toeval kan ongelukkig uitpakken. De kans op een ongelijke verdeling wordt groter naarmate de steekproef kleiner is. Bij een willekeurig grote steekproef zullen prognostische factoren gelijk verdeeld raken.

Welke methoden zijn ongeschikt voor randomisatie?

Er zijn verschillende methoden om patiënten aan een studie arm toe te wijzen die niet gelden als random. Het bezwaar tegen deze methoden is de voorspelbaarheid van de toewijzing. Omdat artsen er naar streven om iedere patient optimaal te behandelen kan er bij een voorspelde toewijzing een conflict ontstaan tussen wat de arts wenselijk acht, op dat moment, onder die specifieke omstandigheden en wat de zorg behorende bij de toegewezen studiearm inhoudt.
Voorbeelden van toewijzing die worden geassocieerd met een hoge mate van voorspelbaarheid zijn: volgens een vaste volgorde (patiënt 1 krijgt A, patiënt 2 krijgt B, patiënt 3 krijgt A etc.); op basis van de datum of dag in de week (patiënten geïncludeerd op even dagen krijgen A, patiënten geïncludeerd op oneven dagen krijgen B); op basis van de initialen van de patient (A-K → behandeling A en M-Z → behandeling B). Deze methoden worden sterk afgeraden omdat er makkelijk mee gemanipuleerd kan worden.

Welke software is beschikbaar voor randomisatie?

Het heeft de voorkeur om de randomisatie van een RCT door een onafhankelijk persoon te laten gebeuren. Binnen het AMC ondersteunt de Clinical Research Unit randomisaties. Hiervoor wordt het programma ALEA gebruikt. ALEA is een door het Nederlands Kanker Instituut ontworpen applicatie. Dit systeem wordt momenteel door een consortium van 10 Europese universitair medische centra gebruikt. ALEA is gevalideerd voor toepassing in GCP trials. Met ALEA kun je de randomisatie procedure online uitvoeren. Bij inclusie van een nieuwe patient kan via het web opgevraagd worden naar welke studiearm deze patient gerandomiseerd is. Patiënten worden via de ALEA website gerandomiseerd in een eigen afgeschermde studie implementatie. Met ALEA kunnen alle typen gerandomiseerde studies ondersteund worden. De implementatie van de randomisatie van een RCT in ALEA gaat via de afdeling datamanagement van de CRU (AMC intranet).

Welke typen randomisatie zijn er?

Er zijn verschillende manieren om te randomiseren, o.a. simpel-, blok-, gestratificeerde randomisatie en minimisatie.

Simpele randomisatie

Bij twee studiearmen is deze methode vergelijkbaar met het opgooien van een munt. In de praktijk werkt het met random getallen. Een behandeling wordt toegewezen volgens een vooraf gestelde regel. Bijvoorbeeld een computer genereert een random getal tussen de 0 en 1. Als dit getal minder of gelijk is aan 0,5 wordt behandeling A toegepast, als het getal meer is dan 0,5 wordt behandeling B toegepast. Nadeel van deze methode is dat het niet garandeert dat de steekproef precies gelijk over de studiearmen verdeeld zal worden. Op basis van toeval kan er een lange opeenvolging van eenzijdige toewijzing plaatsvinden, bijvoorbeeld AAAABBA. Hoe kleiner de steekproef hoe groter het risico op een ongelijke verdeling is.
Om een ongelijke verdeling tussen de studiearmen te vermijden kun vooraf aan de studie met een computer een lijst met random getallen maken en beoordelen op bruikbaarheid. Als de lijst een ongelijke verdeling heeft van meer dan 10 tussen de studiearmen kun je een nieuwe random getallen lijst genereren. De praktijk leert dat de simpele methode van randomisatie alleen bij een beoogde steekproef van pakweg meer dan 200 toepasbaar is (zie bijvoorbeeld Pocock (1979)).

Blok randomisatie

Het nadeel van simpele randomisatie is de kans op een ongelijke verdeling van het aantal patiënten over de studiearmen . Door te randomiseren in blokken kun je dit vermijden. Een blok krijgt een bepaalde grootte, bijvoorbeeld 4, 6 of 8 waarin beide studiearmen evenredig verdeeld zijn (voorbeeld ABAB of BAAB etc.). Na ieder blok heb je dus een gelijke verdeling over beide studiearmen. De blokgrootte is een veelvoud van het aantal studiearmen in de studie.

Als blokken niet helemaal gebruikt worden kan er alsnog een ongelijke verdeling tussen studiearmen ontstaan. Bijvoorbeeld, als een studie met een blokgrootte van 8 halverwege stopt is de maximale ongelijkheid 4 patiënten.

Kritiek op het gebruik van kleine blokken is dat de randomisatie voor een deel voorspelbaar kan worden. Daarom worden er het liefst grote en blokken van random wisselende grootte gebruikt.

Voorbeeld van randomisatie met blokgrootte van 4 ( therapie = A, controle = B) R → ABAB BABA AABB ABBA ABBA ABAB BABA AABB ABBA etc.

Gestratificeerde randomisatie

Bij simpele of blok randomisatie is het niet gegarandeerd dat bekende prognostische factoren gelijk verdeeld worden over de studiearmen. De kans dat prognostische factoren ongelijk verdeeld worden is bij een kleine steekproef groter dan bij een grote steekproef. Een methode om een ongelijke verdeling van bekende prognostische factoren te voorkomen is gestratificeerde randomisatie. Stratificatie betekent dat voor iedere combinatie van prognostische factoren (voor ieder stratum) een aparte randomisatielijst wordt gebruikt. Gestratificeerde randomisatie wordt vaak gebruikt in combinatie met het blok design om de interventie evenredig over beide studiearmen te verdelen.

Voorbeeld van een gestratificeerde blok randomisatie waarin gestratificeerd wordt voor geslacht en leeftijdsgroep ( therapie = A, controle = B)

	Patienteigenschappen		Randomisatievolgorde
Lijst1	man	mediane leeftijd-	ABAB AABB ABBA BABA
Lijst2	man	mediane leeftijd+	BAAB BBAA ABAB AABB
Lijst3	vrouw	mediane leeftijd-	AABB ABBA BAAB BBAA
Lijst4	vrouw	mediane leeftijd+	ABBA BABA ABAB AABB

Op basis van de eigenschappen van een patient wordt de juiste lijst gekozen, een man die ouder is dan de mediane leeftijd wordt gerandomiseerd vanuit lijst 2. Het stratificeren wordt belangrijker naarmate de steekproef kleiner is omdat het risico op een onevenredige verdeling van de prognostische factoren dan groter is. Echter, het aantal randomisatielijsten dat je moet hanteren groeit snel naarmate je met meer prognostische factoren rekening wil houden. Voor je het weet heb je evenveel strata als patiënten in je steekproef. Bij deze methode is evenzogoed een onevenredige verdeling van patiënten aantallen tussen de studiearmen mogelijk (zie blok randomisatie). Hierbij speelt de blokgrootte en het aantal strata een rol. Als in het bovenstaande voorbeeld toevalligerwijs in alle strata de laatste blokken AABB zouden zijn en de studie stopt nadat alleen de AA's zijn gebruikt is de maximale (erg theoretische) scheefheid 8 patiënten. Als je met meerdere prognostische factoren rekening wilt houden kun je meerdere factoren combineren in een index waarna je de index gebruikt om de strata te definiëren. Let op: wanneer er gestratificeerd gerandomiseerd wordt, dan moet ook de analyse corrigeren voor de stratificatiefactoren. Zie bijvoorbeeld dit artikel en de EMA guideline on adjustment for baseline covariates (draft).

Minimisatie

Met minimisatie wordt ook gestreefd naar een gelijke verdeling van patiënten en hun prognostische factoren onder de studiearmen. Het verschil met gestratificeerde blok randomisatie is dat er bij minimisatie geen strata (subgroepen) vooraf worden gedefinieerd van waaruit gerandomiseerd wordt. De minimisatie methode beoordeelt alvorens een nieuwe patient wordt gerandomiseerd hoe zijn of haar verdeling van de prognostische factoren is bij de tot dan toe gerandomiseerde patiënten. Als deze verdeling in balans is wordt de patient gewoon (kop of munt) gerandomiseerd. Als er een onbalans bestaat zal de trekking bewust worden beïnvloed ten gunste van de groep die de onbalans doet verminderen.

Voorbeeld van een randomisatie met de minimisatie methode.

Overzicht eerder gerandomiseerde patienten
Prognostische factor	Interventie	Controle
Mannen	3	5
Vrouwen	5	3
Leeftijd 21-30	4	4
Leeftijd 31-40	2	3
Leeftijd 41-50	2	1
Risico hoog	4	5
Risico laag	4	3

Stel de eerst volgende patient is een man, tussen de 31 en 40 jaar oud met een hoog risico.
In de interventie groep zijn tot nu toe 3 mannen gerandomiseerd, hebben 2 patienten een leeftijd tussen de 31-40 en hebben 4 patienten een hoog risico.
In de controle groep zijn 5 mannen gerandomiseerd, hebben 3 patienten een leeftijd tussen de 31-40 en hebben 5 patienten een hoog risico.
De onbalans die nu zou ontstaan bij randomizatie naar de interventiearm is voor mannen 5 - 4 = 1, voor de leeftijdscategorie 3 - 3 = 0 en voor hoog risico 5 - 5 = 0, totaal 1 (1+0+0). Bij randomizatie naar de controlearm ontstaat er een onbalans van 6 - 3 = 3 (mannen), 4 - 2 = 2 (leeftijd 31-40) en 6 - 4 = 2 (hoog risico), een totale onbalans van 7 (3+2+2). Nu zijn er verschillende opties om de patiënt toe te wijzen. Bij een strikte minimisatie wordt de patiënt toegewezen aan de interventie groep omdat 1 < 7. Het nadeel van deze methode is de voorspelbaarheid. Een andere optie is het aanpassen van de kansverhouding op toewijzing, bijvoorbeeld 80:20. De kansverhouding kan je laten bepalen door de mate van onbalans (gebruikelijk). Als groepen in balans zijn vindt de toewijzing plaats op basis van een fifty-fifty kans.

Vragen over randomisatie

Kan ik op volgorde van aanmelding randomiseren ?

Wij gaan een dubbelblinde crossover studie doen. Een groep volwassen patiënten gaat gedurende 2 perioden van 4 weken een extra supplement krijgen wat we ene periode een mogelijk werkzame stof en de andere periode placebo bevat. Het doel is 20 patiënten te includeren. Graag willen we uw advies over hoe te randomiseren. Er zal een groep 1 zijn, die eerst het blauwe supplement en in de tweede periode het groene supplement krijgt, en er is een groep 2 die eerst het groene supplement en in de tweede periode het blauwe supplement krijgt. Mijn voorstel zou zijn om te randomiseren in volgorde van aanmelding waarbij de oneven nummers (1e, 3e, 5e aanmelding etc) in groep 1 gaan en de even nummers (2e 4e 6e etc) aanmelding in groep 2. Is dit een juiste methode of zijn er valkuilen?

Om en om randomiseren is gevaarlijk omdat dan makkelijk de blindering doorbroken kan worden (als je eenmaal weet dat nr 5 groen heeft gekregen weet je alle opeenvolgende toewijzingen ook gelijk!). Er worden in meta-analyses zelfs studies geexludeerd die gerandomiseerd hebben op bijvoorbeeld dag van de week. Het handigst om de te randomiseren mbv een randomisatieprogramma. Degene die het middel moet gaan geven, mag niet weten of dit groen of blauw is. Bij de tweede (cross-over) periode moet de 'randomisator' alle groene op blauw overzetten en vice versa. Wederom blijft de behandelaar blind.

Kan het bij gestratificeerde randomisatie voorkomen dat bepaalde patienten niet meer geincludeerd kunnen worden?

Ik wil binnenkort starten met een RCT waarin ik 100 patiënten in de interventie wil hebben en 100 in de controle groep. Stratificatie zal zijn voor geslacht (man/vrouw), leeftijd(50-70/70-90) en uitvoerend chirurg. Mijn vraag is nu: kan het zijn dat (vooral later in het randomisatieproces) er patiënten NIET worden geincludeerd omdat een randomisatie stratum al vol is en de patiënt niet voldoet aan de eisen die gesteld zijn door de stratificatieprocedure (bv. niet de goede leeftijd, geslacht, arts zit al vol etc etc.) Ik vraag dit, daar de patiënten die ik wil includeren moeilijk te vinden zijn en elke patiënt eigenlijk telt.

Doorgaans wordt er bij gebruik van gestratificeerde randomisatie geen grens gezet op bijv het 'absolute' aantal mannen of vrouwen dat geincludeerd wordt. Stel dat er maar 10% vrouwen instroomt, dan tracht de stratificatie in beide behandelgroepen die 10% vrouwen te krijgen. Het is niet zo dat er op een gegeven moment 'geen vrouw meer geincludeerd mag worden' oid. Waar wel rekening mee moet worden gehouden is dat bij het gebruik van (meerdere) stratificatiefactoren het lastiger is om die balans te verkrijgen en het ook lastiger kan worden om de totale balans (100 vs 100) te verzekeren. Het kan dan bijv ook 95-105 worden, of 5% vrouwen in de ene arm en 15% in de andere. Er moet van te voren gekeken worden hoeveel stratificatiefactoren meekunnen om een redelijke balans te kunnen verzekeren. Maar het is dus niet zo dat er patienten 'niet mee kunnen doen'.

Een van onze trialpatienten is uitgevallen, is het verstandig om de randomisatieplek weer vrij te maken en te vergeven aan een nieuwe patient?

Op dit moment zijn er een aantal patienten gerandomiseerd, maar nu valt er middenin de lijst een patient uit. Deze patient is onterecht geincludeerd. Wij zouden deze plek het liefst opnieuw vergeven aan een nieuwe patient. Mag dat of zijn er methodologische bezwaren? In principe is de randomisatielijst overigens lang genoeg om de plek leeg te laten.

De aanpak bij 'uitval' van gerandomiseerde patienten hangt van een aantal zaken af:

1. intention to treat principe: Volgens het 'intention to treat' principe zou iedereen die ooit in een studie geincludeerd is mee moeten blijven doen tot het einde volgens de gerandomiseerde allocatie. Ook als er protocol violations zijn zoals het switchen van behandeling, niet houden aan voorgeschreven behandeling of het achteraf niet volledig blijken te voldoen aan inclusiecriteria. Idee hierachter is dat wanneer de behandeling aangeraden gaat worden (bijv in guidelines) voor patienten met bepaalde criteria er soortgelijke 'inschattingsfouten'/ protocol violations kunnen optreden en dat een vergelijking van de effectiviteit binnen een studiepopulaties inclusief deze violators de beste inschatting van het effect in de werkelijkheid / praktijk geeft. Indien jullie in de trial het intention to treat principe willen aanhouden, dan zou deze patient niet geexcludeerd moeten worden.

2. sample size berekening: De sample size berekening kan op verschillende wijze rekening houden met uitval. Vaak is er bij de sample size berekening rekening gehouden met een bepaalde mate van uitval. Bijv er zijn 100 patienten nodig in de analyze, er worden er 110 geincludeerd omdat enkelen waarschijnlijk zullen uitvallen/niet mee kunnen in de analyse. In dit geval zou je 110 patienten randomiseren (randomisatielijst van 110). Er zullen uiteindelijk 10 hiervan niet mee doen in de analyse, dat is ingecalculeerd en een uitgevallen plek hoeft dus niet opgevuld te worden. Heel soms is de sample size berekening zo opgesteld dat er bijv 10 mannen en 10 vrouwen nodig zijn die het hele protocol strict moeten hebben gevolgd (powerberekening gebaseerd op de per-protocol analyse). Dit is vaak het geval in heel vroeg fase, experimentele studies. In zo'n geval kan er bij uitval een plek worden opgevuld door een nieuwe patient. In sommige situatie is het raadzaam om daarbij de vrijgevallen randomisatieplaatsen weer op te vullen (zie punt 3 hieronder).

3. balans in randomisatielijst: Wanneer er een kleine sample size is en daarbij wellciht ook nog een stratificatie in de randomisatie (bijv 10 mannen in 1 stratum en 10 vrouwen in ander stratum) dan kan uitval van een van de patienten en toevoegen van een nieuwe patient met nieuwe randomisatieuitslag een ongewenst scheve allocatie opleveren (bijv mannen 4:6 ipv gewenste 5:5). In dat soort gevallen kan er voor gekozen worden een vrijgevallen randomisatieplek op te laten vullen door de nieuwe 'vervangende' patient. Nadeel hiervan is wel dat (bij niet geblindeerde studies) de randomisatieuitslag van de vervanger al bekend is voor inclusie. Wanneer er een grotere sample size is, dan is iha een kleine disbalans in allocatie niet storend. Bijv een trial met 47:53 allocatie is prima en heeft evenveel power als een 50:50 allocatie. Ervan uitgaande dat uitval van patienten niet slechts in 1 van de twee armen voorkomt (dat zou op hele andere problemen duiden) is er in het algemeen geen probleem met allocatiebalans te verwachten en wordt aangeraden om gewoon een volgende positie van de randomisatielijst te gebruiken na uitval van een patient.

Samenvattend is het in het algemeen af te raden om randomisatieposites 'vrij te maken en opnieuw te vullen'. Uitzondering hierop zijn vroeg fase experimentele studies met sterke wens voor gebalanceerde allocaties. Ook is een uitzondering als er ten onrechte gerandomiseerd is door bijv een technische fout zoals 'twee keer op de randomisatieknop drukken'.

Referenties

• Pocock SJ. Allocation of patients to treatment in clinical trials. Biometrics 1979; 35: 183-197
• Minsoo Kang, Issues in Outcomes Research: An Overview of Randomization Techniques for Clinical Trials, J Athl Train. 2008 Mar–Apr; 43(2): 215–221
• Kenneth F Schulz, David A Grimes. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet 2002; 359:515-519.

• Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of minimization for allocation to clinical trials. a review. Control Clin Trials. 2002 Dec;23(6):662-74.
• Treatment allocation by minimization. DG Altman, JM Bland. BMJ. 2005 April 9; 330(7495): 843
• Kernan WN, Viscoli CM, Makuch RW, Brass LM, Horwitz RI. Stratified randomization for clinical trials. J Clin Epidemiol. 1999 Jan;52(1):19-26.

1. Kernan WN, Viscoli CM, Makuch RW, Brass LM, Horwitz RI. Stratified randomization for clinical trials. J Clin Epidemiol. 1999 Jan;52(1):19-26. DOI 10.1016/S0895-4356(98)00138-3

2. DG Altman, JM Bland. Treatment allocation by minimization. BMJ. 2005 April 9; 330(7495): 843. DOI 10.1136/bmj.330.7495.843

3. Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of minimization for allocation to clinical trials. a review. Control Clin Trials. 2002 Dec;23(6):662-74. DOI 10.1016/S0197-2456(02)00242-8

4. Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002 Feb 9;359(9305):515-9. DOI 10.1016/S0140-6736(02)07683-3

5. Field AP, Gillett R. How to do a meta-analysis. Br J Math Stat Psychol. 2010 Nov;63(Pt 3):665-94. DOI 10.1348/000711010X502733

6. Fay MP. Confidence intervals that match Fisher's exact or Blaker's exact tests. Biostatistics. 2010 Apr;11(2):373-4. DOI 10.1093/biostatistics/kxp050

7. Morris JA, Gardner MJ. Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardised ratios and rates. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 May 7;296(6632):1313-6. [1]

Klaar met lezen? Je kunt naar het OVERZICHT van alle statistische onderwerpen op deze wiki gaan of naar de pagina KEUZE TOETS voor hulp bij het uitzoeken van een geschikte toets of analyse. Wil je meer leren over biostatistiek? Volg dan de AMC e-learning Practical Biostatistics. Vind je op deze pagina's iets dat niet klopt? Werkt een link niet? Of wil je bijdragen aan de wiki? Neem dan contact met ons op.

De wiki biostatistiek is een initiatief van de voormalige helpdesk statistiek van Amsterdam UMC, locatie AMC. Medewerkers van Amsterdam UMC kunnen via intranet ondersteuning aanvragen.